图3 HCV感染宿主细胞所依赖的受体和辅助受体
3、 病毒RNA的转录、复制和翻译
一旦病毒通过受体介导的内吞进入宿主细胞,其包被基因组RNA的核衣壳即释放到细胞质,然后脱去衣壳,暴露出基因组RNA。HCV的RNA接着在细胞质中进行翻译和复制。由于HCV-RNA是正链RNA,因此可以直接作为模板进行翻译,但其5'端没有帽子结构,故是通过核糖体内部进入的方式识别起始密码子的。
其翻译一开始在细胞质中游离的核糖体上进行的,但很快在N端最先翻译出的信号肽引导下定位到粗面内质网上继续翻译。翻译出的是一个多聚蛋白,后经病毒蛋白酶和宿主细胞的蛋白酶的联合作用,切割产生多种病毒蛋白,包括结构蛋白和非结构蛋白。
非结构蛋白NS5B作为RNA复制酶释放出来以后,即开始催化HCV-RNA的复制。复制先形成负链RNA,再以负链RNA作为模板得到新的正链基因组RNA。
HCV的生活史
4. 新病毒颗粒的包装和释放
复制产生的新的基因组RNA与各种结构蛋白在内质网和高尔基体包装成新的病毒,经胞吐的方式离开“现任宿主细胞”,再去感染“后任”宿主细胞。
5、如何治疗
对HCV而言,其致病机理并不复杂,那就是永不停息地繁殖。繁殖的关键一步在于给子代病毒制备出一套遗传物质(RNA),RNA的制造需四种原料,分别为ATP、GTP、CTP和UTP,然后在一种被称为RNA聚合酶的帮助下完成。
如能找到一种理想的原料类似物,该物质在HCV制造下一代RNA时“蒙骗”过RNA聚合酶并“以假乱真”地代替正常原料掺入,一旦操作成功则可导致RNA制造的失败,HCV就丧失繁殖能力,好似 “绝育” 一般,疾病自然得以治疗。这一策略可称为 “移花接木”,开发出的药物被称为核苷酸类似物。
索非亚和索非布韦(图片来自拉斯克奖网站)
索非亚经过两年努力,最终于2007年发现了PSI-7977。临床试验显示PSI-7977具有理想的吸收效果,并且能在肝脏中代谢出PSI-6130以发挥疗效。进一步大规模临床实验发现,PSI-7977联合干扰素和病毒唑,或只联合病毒唑进行12周治疗,丙肝患者可达到治愈效果。该分子命名为索非布韦(sofosbuvir,也有翻译为索福布韦等其他名字)
2011 年开始,直接抗病毒治疗药物(DAAs)的研发取得飞跃进展。拉维达韦(RDV)针对 HCV NS5A 靶点的泛基因型DAAs,II/Ⅲ期临床研究显示拉维达韦/达诺瑞韦(RDV/DNV)12 周治疗方案治疗基因 1、2、3 及6型的治愈率可达 97%,其中基因4型的治愈率可达95%,基因1a型患者的治愈率最高达99%。
然而丙肝病毒并不仅仅在单方面影响肝脏健康,单一药物更是难以抑制病毒发展。而效果更好的组合疗法,可以通过2-3种机理不同的药物全方位消灭丙肝病毒,治愈率最高可达100%。丙肝从此走上完全治愈的道路。
诺贝尔物理学奖考点整理
2020年诺贝尔物理学奖授予了黑洞相关的 研究, 英国数学家、物理学家彭罗斯(Roger Penrose),表彰他对“发现黑洞形成是广义相对论的有力预测”,以及德国天体物理学家根泽尔(Reinhard Genzel)和美国天体物理学家盖兹(Andrea Ghez),表彰他们“发现银河系中心有一个超大质量致密天体”(大约为400万太阳质量的黑洞)。
Roger Penrose证明了,在大质量天体塌缩成黑洞的过程中,必然存在一个点,所有的塌缩物质在这个点之后不再存在路径。用几何的语言来说,这是几何上的奇点。而在普通的人看来,这是毁灭之点,因为越是靠近这个点,引力产生的拉扯力越大,最终归于毁灭。从物理学的角度来看,在这个点上,所有的物理学定律不再适用。霍金后来与彭罗斯一道将奇点的存在性证明推广到更加一般的情况,包括早期宇宙。
Reinhard Genzel和Andrea Ghez: